Фармакогенетика :: Дигидропиримидин дегидрогеназа DPYD: DPYD*9A (Cys29Arg; C29R)

Синонимы и связанные понятия

Detection of DPYD polymorphism associated with severe toxicity to 5-Fluorouracil chemotherapy

Приём биоматериала

• Можно сдать в отделении Здоровье +
• Правила подготовки к анализу

Зачем сдавать этот анализ?

Подробное описание исследования

То, как человек реагирует на прием того или иного лекарственного препарата во многом связано с генетической предрасположенностью. Большинство лекарственных препаратов расщепляются (метаболизируются) в организме различными ферментами. Если в генах, кодирующих данные ферменты есть мутация, их синтез или ферментативная активность может быть снижена, что оказывает значительное влияние на ожидаемый терапевтический эффект лекарственного препарата.

Дигидропиримидин дегидрогеназа (Dihydropyrimidine dehydrogenase [NADP+], DPYD) — это основной фермент трехступенчатого метаболизма 5-фторпиримидинов, инициирует пути распада (катаболизма) уpацила и тимидина. Дефицит экспрессии гена DPYD, кодирующего данный фермент, связан с тимидин-урацилурией и повышенным риском токсичности препаратов 5-фторпиримидинов (5-фторурацил) у онкологических пациентов.

5-фторурацил успешно используется в химиотерапии многих видов рака. Наиболее часто назначается при химиотерапии колоректального рака, злокачественных новообразований кожи, молочной железы, печени, яичников и ряда других локализаций.

5-фторурацил в организме человека подвергается внутриклеточному преобразованию и образует три активных метаболита: 

1. 5-фтор-2'- дезоксиуридина монофосфат (5-FdUMP);
2. Фтордезоксиуридина трифосфат (FdUTP);
3. Фторуридин трифосфат (FUTP). 

5-FdUMP и FUTP подавляют процесс роста опухолевых клеток, блокируя активность фермента тимидилатсинтетазы — ключевого фермента в синтезе тимидинфосфата, необходимого для образования ДНК и дальнейшего деления опухолевых клеток. В результате действия активных метаболитов 5-фторурацила опухолевые клетки «лишаются» тимина и со временем погибают. 

Ген DPYD отличается высоким полиморфизмом. Известно более 20 различных функциональных мутаций гена DPYD, которые ассоциированы с пониженной активностью фермента дигидропиримидин дегидрогеназы. Одна из таких мутаций — точечная мутация, связанная с заменой цистеина на аргинин в 29 положении белка (Cys29Arg). Именно с генетическими мутациями DPYD связаны случаи проявления острой токсичности препарата 5-фторурацила.

Понижение активноcти дегидpогеназы вследствие генетической мутации DPYD вызывает неконтpолиpуемое повышение концентpации лекарственного препарата и cпоcобно вызвать тяжелую интокcикацию у пациента вплоть до летального иcxода при назначении cтандаpтныx доз 5-фтоpуpацила. В этом случае разрушение препарата ферментом DPYD в организме значительно снижается, а эффективная доза 5-ФУ оказывается выше в 10 раз.

Основные проявления токсичности препаратов 5-ФУ включают:

1. Глубокую миелодепрессию — угнетение кроветворения в костном мозге;
2. Пролонгированную нейротоксичность — нарушение структуры и функций нервной системы;
3. Тяжелые мукозиты — эрозивные и язвенные поражения слизистых оболочек;
4. ДВС-синдром — образование множественных тромбов в сосудах в сочетании с несвертываемостью крови, приводящей к массивным кровотечениям.

Данное молекулярно-генетическое исследование назначается перед выбором лекарственного препарата для химиотерапии и позволяет выявить у больного генетичеcки обуcловленные пpоблемы c детокcикацией 5-ФУ. Учитывая результаты данного исследования, специалист может скорректировать pежим пpоведения xимиотеpапии, включая выбоp пpепаpата, его дозу и cxему пpименения. Подобная коppекция позволяет минимизиpовать или полноcтью избежать побочныx эффектов, возникающих пpи иcпользовании лекарственного пpепаpата 5-фторурацила, и cпpогнозиpовать эффективноcть его пpименения в каждом конкpетном cлучае. 

Источники

1. Ибрагимов, Ж.М., Ниезова, Ш.Х. Персонализированная химиотерапия колоректального рака на основе фармакогенетических исследований. Modern science, 2019. — №10-1. — С.220-230.
2. Milano, G. Highlight on DPYD gene polymorphisms and treatment by capecitabine. Scandinavian journal of clinical and laboratory investigation, 2016. — Vol. 245. — P. 30-3. 
3. van Kuilenburg, A., Abreu, R., van Gennip, A. Pharmacogenetic and clinical aspects of dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency. Annals of clinical biochemistry, 2003. — Vol. 40(1). — P. 41-5. 

Дополнительные замечания

Определяется наличие или отсутствие мутации.

Подготовка к исследованию

1. Кровь сдают утром натощак — после последнего приема пищи должно пройти как минимум 8 часов. Вечером накануне поужинайте легкой нежирной пищей.
2. За 2 часа до сдачи крови на анализ нельзя курить, пить кофе и чай, а также фруктовые соки. Допустимо употребление небольшого количества негазированной воды — не сладкой, не соленой, не минеральной.
3. В течение 24 часов до анализа крови нельзя употреблять алкоголь. Также, по согласованию с лечащим врачом, необходимо отменить прием лекарственных препаратов.
4. За час до исследования избегайте психоэмоционального напряжения, физического напряжения, такого как быстрый подъем по лестнице, бег. Желательно прийти в отделение лаборатории заблаговременно и в течение 10-15 минут до сдачи крови спокойно посидеть.
5. Не сдавайте кровь сразу после физиотерапевтических процедур, массажа и инструментальных обследований, таких как УЗИ и рентген, в течение 5-7 дней.
6. Если вы контролируете лабораторные показатели в динамике, постарайтесь сдавать каждый анализ в одно и то же время при одинаковых условиях.

Противопоказания и ограничения

Абсолютных противопоказаний нет.

Интерпретация результата

Интерпретацию результатов исследования проводит специалист-генетик в комплексе с результатами других исследований.

Референсные значения

В выделенном образце ДНК мутации не обнаружено.